国产创新药出海遇难点：临床数据不充分对外授权会成主流？

今年以来，以PD—1肿瘤药为代表的国产创新药跌跌撞撞地出海。

2022年2月，信达Biosindilizumab未能通过美国美国食品药品监督管理局癌症药物咨询委员会，5月，FDA要求君实生物对曲普利单克隆抗体进行质量控制过程更改7月，百济神州的合作伙伴诺华，在2022年二季报中提到，公司在收到FDA反馈后，并未提交替利珠单抗在美国上市非小细胞肺癌的申请

不仅是PD—1药物，今年5月，和记黄埔也宣布FDA未批准其用于治疗胰腺和非胰腺神经内分泌肿瘤的索凡替尼的上市申请此前，2021年12月，万春药用于治疗化疗引起的中性粒细胞减少症的申请被FDA驳回

但业内普遍认为，暂时的波折并不能改变出海的大趋势对于每个本土创新药企来说，需要考虑的是从中吸取什么样的经验和教训，以及未来如何更好地推动国产创新药出海

为什么国内创新型药企坚持出海。

如果20年前说中国创新药要出海，要去美国，那是不可能的信达生物在ODAC突破失败后，一位国内药企高管在一次沟通会上表达了这样的感受

在这位高管看来，国产创新药出海需要有一定的财力，能力和条件从我国医药行业的大环境来看，2015年国内药监改革，2017年我国加入人用药品注册国际技术协调会，海外人才回流等综合因素，使得国内药企具备了谈及探索出海的外部条件

事实上，对于致力于创新药物研发的新兴本土药企来说，国际化，出海并不是一时的想法，而是成立之初就考虑的发展思路。

同样在上述沟通会上，上海一家创新型药企的负责人表示，从新药研发和医药的角度来看，这么大的投入绝对不仅仅是针对中国患者的如果一个好的产品能让全世界的患者受益，没有理由不推出

创新药出海的必要性也夹杂着无奈业内普遍认为有更现实的原因

以PD—1肿瘤药为例，通过多轮医保谈判，君实生物，信达生物，百济神州，恒瑞医药四家国产PD—1均已进入医保，价格也大幅下降部分产品已报销，年治疗费用降至万元以下另一方面，更多的PD—1产品陆续获批:7月22日，乐普生物的普特丽单克隆抗体获批，成为国内第10个PD—1单克隆抗体

所以开拓新市场是一种选择西南证券在7月底的一份研报中指出，创新药准备出海，广阔天地潜力巨大

君实生物CEO李宁在接受该报采访时表示，创新型药企的生存空间主要是国际化最近几年来，国内创新型制药公司的R&D管道已从快速跟进和跟风逐渐转变为一流的，具有国际竞争力和致力于解决全球患者临床需求的产品出海是必然的

百济神州是本土创新药出海的先行者早在2019年，其BTK抑制剂泽布替尼在美国获批，实现了中国创新药出海的零突破百济神州相关负责人对本报表示，创新型药企的未来在于全球化战略的布局和实施，这也是实现发展壮大，跻身世界制药巨头的必由之路新药研发需要大量资金投入，周期长走出去，参与全球市场竞争，不仅能更好地满足患者的临床需求，还能带来更广阔的市场空间，促进企业的可持续研发同时，伴随着创新型制药企业走出去，获得全球市场的青睐和认可，也将有助于提升创新型生物制药产业的国际影响力

药猫恒瑞医药在出海方面也在不断发力今年6月，Herzopam乙醇胺片治疗恶性肿瘤化疗所致血小板减少症的适应症被FDA认定为孤儿药，其在美国的临床试验和市场注册进度将加快对于出海的价值，恒瑞医药向本报强调，中国企业只有研发出国际认可的创新药物，才能与跨国公司形成有效竞争此外，对于企业自身发展而言，伴随着创新目标的前移，创新成果也需要更具国际竞争力，才能实现创新价值的最大化

医药出海创新的难点在哪里。

出海的必要性和决心，并不意味着每一步都是一帆风顺的。

有些出海之路卡在客观外部原因2021年3月，君实生物宣布向FDA提交用于治疗复发或转移性鼻咽癌的特雷普利单克隆抗体BLA，并获得滚动审评这也是第一个提交给FDA上市的国产PD—1，但与新冠肺炎疫情相关的旅行限制使FDA无法前来完成必要的现场验证今年7月，君实生物宣布重新提交PD—1的上市申请并获受理

类似的遭遇还有百济神舟7月，该公司宣布，由于新冠肺炎疫情相关的旅行限制，FDA无法按时完成所需的现场检查，因此将延长PD—1对不可切除或转移性食管鳞状细胞癌患者进行二线治疗的新药上市许可申请的目标审查完成时间该报记者了解到，BLA仍在审查过程中，FDA正在持续关注相关的公共卫生条件和旅行限制，尚未提供更新的预期解决日期

出海更大的困难是药物本身。

在FDA给信达生物和礼来的完整回函中，明确需要对辛地利珠单抗补充额外的临床研究数据，并建议直接与已申报适应症的标准疗法进行对比，进行多区域非劣效性临床试验，以总生存期为终点，要求和黄医药纳入更多代表美国患者的国际多中心临床试验，以支持索凡替尼在美国获批，万春医药的普那布林需要额外的对照试验来提供大量证据支持其适应症。

接连的失利是一种打击，也为中国药企出海提供了参考经验。

李宁指出，本土创新药出海有两个关键点第一点是新产品或治疗方案有自己的特点，确实是新的，可以满足尚未满足的临床需求这样的创新药物无论去哪个国家都会受到欢迎，第二点是早从产品立项的第一天起，就做好了出海的准备，贯穿临床前，临床，CMC，生产等各个环节这些事情很多都属于开弓没有回头箭，很难弥补

恒瑞医药认为，好的产品和团队是硬实力，如何克服文化和管理差异，开拓成熟的海外市场是软实力创新药出海的探索过程，是所有中国企业的学习过程虽然暂时遇到一些困难，但从长远来看，创新药出海是国内药企发展到一定程度后的必然趋势

对于未来国产创新药出海的前景，百济神州相关负责人表示，今年以来，外部环境确实充满不确定性我们必须正视的事实是，我国创新药发展时间短，与传统创新药大国还有差距但从长远来看，我们对创新医药产业的发展还是充满信心的

授权出海会成为主流。

医学的创新背后也有方式方法。

西南证券研报指出，出海可以分为自主出海和对外授权前者是中国药企带着自己的团队在海外国家和地区开展临床试验，申报上市，获批后开始销售，后者是中国药企将其海外权利或全球权利授权给欧美跨国药企为代表的药企，并获得首付和里程碑费用海外药企接过接力棒后，负责海外市场的临床研发，上市，生产和销售

对于两种方式的选择，现实中不同的药企有一定的倾向性以上海傅宏翰林为例截至目前，已与Accord，Abbott，Organon，Eurofarma，Getz等国际业务合作伙伴达成16笔海外授权交易2022年上半年，已完成四项许可转让交易

今年7月，一批ADC肿瘤药物也通过License out出海日前，Unacon宣布将Claudin18.2 ADC新药SYSA1801大中华区以外的全球权益授予Elevation Oncology石爻巨石生物将获得2700万美元的首付款，并有权获得1.48亿美元的潜在开发和监管里程碑付款和10.2亿美元的潜在销售里程碑付款，以及最高两位数的销售份额日前，科伦药业也宣布与默沙东就治疗实体肿瘤的ADC药物达成研发合作及许可协议，涉及总金额超过9亿美元

上述研究报告认为，独立出海是一个长期的障碍，核心在于解决未满足的临床需求，而License out则越来越好，将是未来出海的主流模式对于许可出去的好处，傅宏翰林总裁朱军表示，外部授权将为公司带来更多现金流，并将进一步帮助公司提高创新和R&D实力，在向生物制药演进的道路上稳步前进

但是，选海没有好坏之分，要结合企业自身情况。

李宁在采访中指出，两种模式的选择主要取决于企业自身的定位和发展阶段由于法律法规，文化，熟悉市场等方面的限制，无论是国内大企业还是小企业，走出去都可能存在水土不服的现象通过许可出找到合适的合作伙伴，依托其在当地临床研发和商业化方面的优势，将显著提高项目研发的速度和效率，扩大药物的覆盖区域当企业进入临床和商业化阶段，出海的产品越来越多，同时海外R&D和商业化团队也在扩大，他们将更有资格独立出海

百济神州进一步表示，对于想要走向国际的公司来说，是否有实力和足够的出海经验是一个重要的因素具体的策略和路径选择还需要根据具体产品或目标市场的情况进行评估一般来说，无论是自主能力建设还是对外合作，创新型药企都需要充分考虑公司自身的资源禀赋，是否有差异化的产品，是否在当地市场建立了相关能力，资源投入是否符合要求

如何选择新兴市场和主流市场。

值得注意的是，目前出海失败主要发生在美国市场同时可以看出，部分国产创新药在东南亚，中东等新兴市场取得了商业化进展比如百济神州核心自研产品Zebutini的商业化足迹，目前已经覆盖全球50多个市场，包括中东，非洲等新兴市场和地区

对于新兴市场的布局，百济神州相关负责人对本报表示，对于创新型药企的全球布局，除了成熟的欧美市场，新兴市场国家也是重要方向之一世界上有几十亿人来自发展中国家这些发展中国家有大量未满足的临床需求，但长期以来，这些国家的许多患者负担不起昂贵的进口创新药物，所以这恰恰是我们创新型制药公司能够为这些国家和人民带来利益的一大重点

生物制药的成熟市场和新兴市场也是公司非常重视的市场富翰林总裁朱军对该报表示，出海的前提是产品的质量，尤其是临床数据的质量，比如不同人种的数据，既能满足各国监管机构的申报要求，又能在疗效上满足全球患者的用药需求就傅宏翰林产品出海的经验来看，原则上，欧美主流监管市场的认可有利于产品在其他市场上市大部分新兴市场国家认可欧美临床试验的数据，中国数据加欧美数据也是如此但是，只有中国的临床数据，应根据实际应用情况进一步讨论和评估

李宁指出，大部分非ICH国家的药品监管体系并不完善这些地区的注册主要依靠ICH国家的批准注册过程不是技术审查，而是行政审批一般来说，获得FDA或欧盟的批准后，技术审查没有障碍因此，君实生物的管道药如果在中国和美国获批，无特殊情况下，基本可以跨越其他大部分国家的准入门槛，快速推动产品在全球的商业化

事实上，监管标准是一致的，我们将始终遵循国际标准，推动公司管道产品重点注册临床研究的设计和实施李宁强调

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